生物医药产业是一个复杂的投入产出系统，产出结构、数量、质量对医药产业发展及生态发育意义重大。美国生物医药研发创新具有很强的研发投入，也具有很强的研发产出，因此在世界范围内具有领先地位。本文通过聚焦生物医药产出，从新药产出、发明专利产出和高质量论文产出等几个方面剖析了美国生物医药研发创新产出持续快速的关键支撑。
一、专利分析
OECD数据库资料显示， PCT专利体系下的美国医药专利、生物技术专利和医疗技术专利在全球占有绝对优势。如1999-2017年美国医药专利总量从4,985.4项增加到25,529.9项，占全球的比重1999年为48.77%，2017年为39.95%，遥遥领先于其他国家和地区（见图1、图2和图3）。
图1/2/3：PCT体系下部分国家医药专利情况
1999-2017年美国生物技术专利总量从5154.4项增加到5468.1项,占全球比重1999年为51.53%，2017年为38.89%，也明显优于其他国家和地区（见图4、图5和图6）。
图4/5/6：PCT体系下部分国家生物技术专利情况
1999-2017年美国医疗技术专利总量从3878.6项增加到2017年的6334.8项,占全球比重1999年为52.98%，2017年为33.01%，与其他国家和地区相比，亦处于领先地位（见图7、图8和图9）。
图7/8/9：PCT体系下医疗技术专利情况
总体来看，1999-2017年美国医药、生物技术和医疗技术专利的绝对量在不断增长，相对比重虽有下降,但仍然保持着绝对优势和最高的国家占比。
与此同时，美国生命科学相关的专利也在不断增加。如2016年美国生命科学相关专利为25520项，2017年为27279项，2018年略有下降，为25843项，但2019年再次增加为29796项。从2016-2019年累积专利的细分领域来看，美国医疗和外科设备领域的专利最多，为53771项；其次是药品与制药领域，为18626项；再次为生物化学领域，为12348项；第四是微生物学与酶领域，为7615项；第五是生物取样与分析领域，为4036项；第六是新植物变种领域，为4734项；其它领域依次是遗传学、生物信息学与健康IT 、农用化学品和生物聚合物，分别为3207项、2135项、1871项和95项。
从专利的持有者来看，美国医药行业研发专利集中度很高。如2000年美国200家医药企业中，前10大医药企业研发专利占企业总申请专利的比例高达67.94%。尽管到2019年这一比例已大幅度下降，但仍高达30.02%，表明总体集中度依然很高（见表1）。
表1 美国医药企业研发创新的集中度分析
注：10家企业分别为：辉瑞、默克公司、强生、艾伯维、吉利德、安进、百时美施贵宝、礼来公司、再生元制药、新基医药。（根据相关数据库整理。）
二、新药研发分析
基于强大的销售收入，美国头部医药企业研发投入不断增加，创新化合物新分子实体、生物新药不断增加。1997-2016年间，美国化学医药研制出新分子实体或新生物分子实体304个，占全球的42.11%（见表2）远超过欧洲、日本及其它国家和地区。
表2 世界创新化学或生物实体分布 单位：个，%
图片资料来源：Stephen Ezell. Intellectual Property’s Impact on Global Health & Life-sciences Innovation.
就FDA批准上市的新药来看，美国医药企业研发创新在波动中缓慢增加。1980年代以来，美国新药研发成果显著。从1985年到2020年，美国医药企业的新药创制保持在18个到59个之间，大多年份的新药批准量为30个左右，总体表现为缓慢上升的趋势；1985年以来美国FDA批准了517个新药（见图10）。
图10：美国1985-2020历年FDA批准的企业研制新药数量(个)
从2020年FDA批准的53个新药来看，其中肿瘤药18个，占34%，神经系统药物8个，占15%，抗感染药物6个，占11%。从本研究统计的部分重要医药跨国公司的新药研发来看，全球的新药研发的最强赛道/维度是抗肿瘤药（36.07%）；其余依次是自身免疫（10.93%）、抗病毒（8.74%）、呼吸系统（7.65%）、神经系统（6.56%）、糖尿病（6.01%）、心血管（5.46%）、血液系统（3.83%）、抗菌类（3.28%）、皮肤（2.73%）、其它（8.74%）等（见表3）。
表3 2019年上半年，若干国际巨型药企在研新药品种 （单位：个，%）
图片注：本表统计的巨型医药企业包括:诺华、辉瑞、罗氏、赛诺菲、强生、默沙东、艾伯雄、葛兰素史克、阿斯利康、新基、百时美施贵宝、安进、诺和诺德、拜尔、吉利德、礼来、艾尔建、夏尔和德国勃林格殷格翰等。
从2019-2020年研发管线和主要疾病领域研发管线中的新药数量看，肿瘤药研发管线数量遥遥领先，其次是神经系统领域的研发管线，再次是消化代谢领域研发管线，第四是抗感染领域的研发管线，其它疾病领域如骨骼肌肉、免疫炎症、皮肤科、感知系统、心血管、呼吸系统、凝血系统、生殖系统、荷尔蒙系统、寄生虫系统等领域的研发管线数量依次排在5-14名（见图11）。
图11 2019-2020美国各疾病领域研发管线内药品数量
从在研药物来看，2018年美国在开发的药物有4500多个，超过全球在开发药物8000个的一半。美国在研发药物中，有1120个癌症治疗药物，200个心脏病治疗药物，52个HIV治疗药物，130个哮喘和过敏症治疗药物，328个皮肤病治疗药物，140个脑疾病治疗药物，566个罕见病治疗药物，537个神经病治疗药物，其中在研的治疗阿尔茨海默氏病药物的86%、癌症药物的79%、精神病药物的75%、神经病药物的74%、心血管病药物的73%和糖尿病药物的73%有望开发为原研新药，总体有74%的药物有望发展为原研新药。自1983年罕见病法案颁布以来，美国有3000万罕见病人，8000种罕见病，其中85-90%的罕见病是致命的疾病，但仅有50%的罕见病有药物可以治疗。因此，罕见病领域在新药研究中占有十分重要的地位。
从典型龙头企业来看，美国头部医药企业在原研药领域占据优势地位。强生、辉瑞、默克、礼来、安进、艾伯雄等医药企业的研发管线中原研药占比分别为50%、64%、54%、59%、66%和35%，除了艾伯雄外其它5家医药企业的原研药占比都超过50%；它们的研发密度都超过15%，其中礼来更是高达25%；每个新药的年研发投入都超过了4000万美元，其中艾伯雄每个新药的年研发投入高达7200万美元（见表4）。长期以来，全球巨型医药企业是引导和展示世界新药研发的方向标。美国国际龙头企业以原研药为中心的研发战略表明，医药研发创新日趋成为医药企业生存的基础和必要条件。
表 4 部分大型药企研发投入及研发管线情况
图片资料来源:创新药行业实用投资手册2021
就新药的细分行业分布来看, 面对化学小分子新药研究日趋困难的局面，众多医药企业在不断加强生物大分子新药的研究。长期以来，化学新药占有较大的比重,但随着现代生物技术的发展,一类生物药的增长逐渐加快,在新药研制中的比重日趋增大。如美国FDA2000年批准新药29个,其中生物药仅为2个,约占6.9%；2017年批准新药34个，其中生物药增加到12个,约占35.29%；2019年批准新药48个,其中生物药10个,约占20.83%；2020年批准新药43个，其中生物药13个，约占30.32%(见表5)。总体而言，在美国的新药研发中，化学新药占有绝对优势,但生物新药发展很快,在新药中的比重不断上升。
表5 2000-2020年美国新药结构
图片资料来源：根据FDA历年发布数据整理
从上市新药的市场表现来看，美国头部药企的新药占有明显的优势地位。2020年全球制药公司50强中有美国企业15家，日本企业11家，德国企业4家，中国企业4家，法国企业3家，瑞士、英国、印度等国企业各2家，丹麦、澳大利亚、以色列、意大利、西班牙、加拿大、比利时等国企业各1家。该年，50强公司处方药销售的总收入为7159亿美元，比2019年的6807亿美元上升了5.2%，其中前10强、前20强药企的总销售收入占50强总销售收入的比重分别为54.1%和78.9%。50强中的前20强企业每个都至少拥有1个重磅药物，合计超过30个，年销售收入超过10亿美元。2020年，全球药企50强在新药研发上共投入1303亿美元，与2019年的1265亿美元相比增加了38亿美元，研发密度（研发费用占销售额的比例）平均为18.2%，其中研发密度超过15%的有32家。这其中，美国企业的表现十分亮眼。2020年美国15家医药企业的总销售收入和研发投入为3133.98亿美元和630.82亿美元，分别占全部50强销售总收入和总研发投入的27.14%和48.40%。与2019年相比，美国企业虽然销售收入的比重明显下降，但研发投入所占比重相对上升。
三、论文产出分析
医药研发投入产出除了专利、新药产品外，还包括科研论文的产出。由于医药研究方面的刊物和论文很多，本研究引入自然指数和合作指数来衡量和分析美国医药产业研发创新的论文水平、数量和基础研究情况。自然指数创立于2014年，自2016年开始每年公开发布，它主要衡量生命科学的理论创新能力。合作指数则是本文提出的指标，用来衡量各国科研的总体合作水平。
自然指数可以按照论文数量（Count, 即Article Count, AC）或论文分摊计数（Share, 即Fraction Count, FC）来计算。AC计算规则是按照论文作者计分，即对于一篇论文来说，无论贡献大小，每位作者可以为所在的国家或机构获得1个AC分值，这一定程度上代表了相关机构的论文发布数量。FC则按照论文贡献计算分数，将一篇论文的FC总分值确定为1.0并由所有作者平等共享，分别计入其隶属机构或国家/地区或机构，作者之间被视为贡献相同。FC值计算中充分考虑了论文作者的相对贡献。合作指数的计算公式为：AC/FC*100。
表6 2020年美国及部分其他国家全球健康部门在68种杂志上发表论文的情况
图片*注:合作指数=（2020AC/2020FC）*100。资料来源: NaturePublishing Group
根据自然指数网站资料，2020年全球在68家重要国际期刊上发表健康领域论文较多的前100个样本单位中, 美国49家,中国14家,德国12家,荷兰8家，分别占总量的49%、14%、12%和8%。这100家机构的FC总指数和AC总指数分别为2898.53和14187。与之相比，美国2020年的FC指数和AC指数分别为2129.98和9472，分别占前100样本单位总指数的73.48%和66.77%，远远高于其它国家，合作指数为22.49，略高于100家样本单位的平均水平20.43，说明美国学者对每篇论文的平均贡献相对较高（见表6）。如果从前50个样本单位的情况来看，这种现象更为明显。在这50家样本中，美国有32家,荷兰有8家,德国有5家,加拿大有2家,意大利和法国各1家，其中美国的FC指数和AC指数分别为1830.53和7481，分别占这50家统计样本总指数的83.43%和75.35%，美国论文合作指数为24.47，略高于50家样本单位22.10的平均水平，说明美国学者研究撰写的高水平的生命科学领域的论文最多，对每篇论文的贡献略高（见表7）。
表7 2020年全球健康部门在生命科学领域自然指数
表8 2020年全球健康部门在自然和科学杂志上发表论文情况
图片资料来源：NaturePublishing Group
根据自然指数网站的统计，在NATURE和SCIENCE上发表论文较多的前50个样本单位中, 美国31家，荷兰6家，中国5家，加拿大3家，德国3家，法国、意大利各1家。其中，美国2020年的FC指数和AC指数分别为115.12和763，遥遥领先于其它国家，分别占前50个样本单位总指数的81.36%和82.04%。其合作指数为15.09，大致相当于50家样本单位的平均水平，说明美国研究者对每篇论文的贡献大致在15.09%左右（见表8 ）。
综上所述，可以认为，美国在医药基础研究领域占有绝对优势地位，其中大多基础研究都是通过适度的合作共同完成的。
范纯增：上海交通大学安泰经管学院副教授、上海交通大学行业研究院医药行研团队负责人
安泰主页